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Ein Durchbruch in der Therapie der fortgeschrittenen Mastozytose und Mastzell-Leukämie

Seit vielen Jahren beschäftigt sich das Team des LBC ONC (Leiter: P. Valent) mit der Entwicklung  von neuen besseren Therapie-Möglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenen Mastozytosen und Mastzell-Leukämien. Diese Erkrankungen galten lange Zeit als therapie-refraktär und weisen eine sehr schlechte Prognose auf (1). Die Lebenserwartung in der Mastzell-Leukämie beträgt in der Regel wenige Monate. Das Cluster-Team um P. Valent untersucht systematisch molekulare Zielstrukturen (Targets) in den neoplastischen Stammzellen dieser Erkrankungen. Eine zentrales Target ist dabei der SCF Rezeptor, KIT, welcher in der Regel in diesen Patienten mutiert ist und über seine konstitutive Aktivierung zum faktor-unabhängigen Wachstum der Mastzellen und ihrer Vorläuferzellen (inklusive den leukämischen Stammzellen) beiträgt. Seit vielen Jahren wird KIT im Cluster als Target validiert wobei der KIT Tyrosin-Kinase Inhibitor Midostaurin (PKC412) ein überaus geeignetes zielgerichtetes Medikament zu sein scheint da es nicht nur das KIT-abhängige Wachstum der Mastzellen stoppt sondern auch die Mastzell-Aktivierung blockieren kann (2-4). Diese präklinischen Konzepte sind zum Teil im LBC ONC entwickelt worden und haben die Durchführung von klinischen Studien vorbereitet. Der klinische Beweis für die Richtigkeit der Hypothese, dass KIT ein valides Target in der Mastzellerkrankung ist, konnte jetzt erbracht werden: in der rezenten Ausgabe des New Eng J Med (30. Juni 2016) wird die erste globale Studie zu diesem Thema präsentiert (5). Diese Phase II Studie, in welcher auch Mitglieder des LBC ONC beteiligt waren, bestätigt die Wirksamkeit von PKC412 auf das Wachstum und die Aktivierung der neoplastischen Mastzellen sehr eindrucksvoll und untermauert daher die Tragfähigkeit der im LBC ONC entwickelten translationalen Konzepte. Der entscheidende Punkt ist jedoch, dass die Therapie und die Prognose der fortgeschrittenen Mastzellneoplasien und der Mastzell-Leukämie entscheidend verbessert werden konnte. Das Cluster Team widmet in diesem Sinn seine Forschungsbeiträge aus diesen Projekten vor allem den Patienten und Patientinnen, welche an diesen Erkrankungen leiden. Ebenso hofft das Team, dass das Medikament bald in Europa für diese Indikation zugelassen wird.

Referenzen:

1. Valent P, Sotlar K, Sperr WR, Yavuz S, Reiter A, George T, Kluin-Nelemans HC, Escribano L, Hermine O, Butterfield JH, Hägglund H, Ustun C, Hornick J, Varkonyi J, Triggiani M, Radia D, Akin C, Hartmann K, Orfao A, Gotlib J, Metcalfe DD, Arock M, Horny HP: Refined diagnostic criteria and classification of mast cell leukemia (MCL) and myelomastocytic leukemia (MML): a consensus proposal. Ann Oncol 25:1691-1700, 2014.

2. Gleixner KV, Mayerhofer M, Aichberger KJ, Derdak S, Sonneck K, Bohm A, Gruze A, Samorapoompichit P, Manley PW, Fabbro D, Pickl WF, Sillaber C, Valent P. PKC412 inhibits in vitro growth of neoplastic human mast cells expressing the D816V-mutated variant of KIT: comparison with AMN107, imatinib, and cladribine (2CdA) and evaluation of cooperative drug effects. Blood 107:752-759, 2006.

3. Krauth MT, Mirkina I, Herrmann H, Baumgartner C, Kneidinger M, Valent P: Midostaurin (PKC412) inhibits immunoglobulin E-dependent activation and mediator release in human blood basophils and mast cells. Clin Exp Allergy 39:1711-1720, 2009.

4. Peter B, Winter G, Blatt K, Bennett KL, Stefanzl G, Rix U, Eisenwort G, Hadzijusufovic E, Dutreix C, Gridling M, Dutreix C, Hoermann G, Schwaab J, Radia D, Roesel J, Manley PW, Reiter A, Superti-Furga G, Valent P: Target interaction profiling of PKC412 and its metabolites in neoplastic mast cells predicts distinct effects on activation and growth. Leukemia 30:464-472, 2016.

5. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, Akin C, Sotlar K, Hermine O, Awan FT, Hexner E, Mauro MJ, Sternberg DW, Villeneuve M, Huntsman Labed A, Stanek EJ, Hartmann K, Horny HP, Valent P, Reiter A: Treatment with midostaurin for patients with aggressive systemic mastocytosis and mast cell leukemia. New Engl J Med 374:2530-2541, 2016.